|
Nghe Podcast
Getting your Trinity Audio player ready...
|
I. TỔNG QUAN
Xu hướng giải trình tự ctDNA tự do huyết tương trong điều trị bệnh nhân ung thư ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) hiện đang phổ biến hơn nhưng đến nay các nghiên cứu về hiệu quả của liệu pháp nhắm trúng đích dựa trên ctDNA vẫn còn nhỏ và thời gian theo dõi hạn chế.
Các nghiên cứu ngắn hạn đã gợi ý rằng liệu pháp nhắm trúng đích tương thích với ctDNA tạo ra tỷ lệ đáp ứng xạ trị tương đương với liệu pháp trúng đích tương thích với mẫu mô u, nhưng liệu có lợi ích trên thời gian sống thêm toàn bộ (OS) hay không vẫn chưa được biết. Phát hiện ctDNA trong máu cũng được cho là dấu hiệu phản ánh tích cực đặc tính sinh học của khối u nhưng liệu giá trị tiên lượng của nó có độc lập với thể tích khối u hay các yếu tố lâm sàng hay không vẫn chưa được xác định. Một số thay đổi trên ctDNA có thể được quan sát thấy trong huyết tương, nhưng không thấy trên mẫu mô u. Liệu những thay đổi tương ứng với tính không đồng nhất của khối u có liên quan đến tiên lượng hay các đặc điểm gen chung hay không vẫn chưa rõ ràng.
Do đó các nhà nghiên cứu tại Trung tâm ung thư Memorial Sloan Kettering (MSK) tại New York và Trung tâm GenesisCare tại Sydney đã tiến hành nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu quốc tế trên các bệnh nhân NSCLC để đánh giá giá trị tiên lượng và ứng dụng cuat ctDNA trong liệu pháp điều trị trúng đích từ tháng 10/2016 đến tháng 12/2021 và được báo cáo vào ngày 10 tháng 11 năm 2022 trên tạp chí Nature Medicine
II. PHƯƠNG PHÁP
Ban đầu, 1.357 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, trong đó 1.127 bệnh nhân thỏa điều kiện nghiên cứu: các bệnh nhân NSCLC giai đoạn IV hoặc tái phát, không có đột biến được xác định trước đó.
Tất cả bệnh nhân được giải trình tự ctDNA huyết tương theo bảng gene Resolution Bioscience ctDx Lung và các đột biến dòng mầm được loại bỏ. Sau đó trong vòng 30 ngày, mẫu mô u từ các bệnh nhân được giải trình tự theo xét nghiệm Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (MSK-IMPACT). Từ tháng 10 năm 2019, 230 bệnh nhân thỏa điều kiện được giải trình tự ctDNA bổ sung với Analysis of Circultating cfDNA to Evaluate Somatic Status (MSK-ACCESS). Tất cả các xét nghiệm MSK sẽ được giải trình tự song song trên tế bào bạch cầu để loại bỏ đột biến của tế bào mầm dòng máu (CH) và đột biến dòng mầm.
III. KẾT QUẢ
1. Giá trị tiên lượng thời gian sống thêm toàn bộ của ctDNA
Sau khi giải trình tự ctDx Lung trên 1.127 bệnh nhân, 722 (64%) bệnh nhân có ít nhất một thay đổi trên ctDNA được xác định trong máu. Thay đổi di truyền trên ctDNA được xác định khi có ít nhất 1 đột biến hoặc thay đổi số lượng bản sao (copy number change). So sánh thời gian sống thêm toàn bộ (Overall survival – OS) giữa bệnh nhân có và không có ctDNA cho thấy bệnh nhân có thay đổi trên ctDNA có thời gian sống ngắn hơn (hazard ratio (HR), 2.05; 95% CI, 1.74–2.42; P < 0.001), độc lập với thể tích khối u và các đặc điểm lâm sàng khác.
Để đánh giá mối liên quan giữa ctDNA và thể tích chuyển hóa khối u và tiên lượng sống, 128 bệnh nhân chưa từng điều trị trước đây được chụp PET CTscan và phân tích cho thấy thể tích chuyển hóa của khối u (metabolic tumor volume – MTV) có tương quan đến VAF ctDNA. Dù bệnh nhân có MTV cao hay thấp, ctDNA vẫn giữ giá trị tiên lượng độc lập.
2. Giá trị tiên lượng của liệu pháp điều trị đích kết hợp ctDNA
Tổng cộng 418 (37%) bệnh nhân được điều trị đích sau khi được đưa vào nghiên cứu, trong đó 255 (23%) bệnh nhân có đột biến đích trên ctDNA và 163 (14%) bệnh nhân dựa trên đột biến đích chỉ trên mẫu mô u.
Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp nhắm trúng đích, những người phát hiện ctDNA trong máu có tiên lượng sống thấp hơn.
Trong số những bệnh nhân phát hiện được ctDNA trong máu, những bệnh nhân được điều trị trúng đích dựa trên sinh thiết lỏng có OS lâu hơn so với những người không được điều trị (HR, 0,63; 95% CI, 0,52–0,76; P < 0,001).
Trong số những bệnh nhân không phát hiện được ctDNA, những người được điều trị với liệu pháp trúng đích không có thời gian sống lâu hơn có ý nghĩa thống kê so với những người không được điều trị bằng liệu pháp nhắm trúng đích (HR, 0,92; 95% CI, 0,7–1,2; P > 0,1),
Dù tiên lượng sống thấp hơn ở bệnh nhân có ctDNA trong máu, nhưng ở những bệnh nhân đó liệu pháp điều trị trúng đích tương ứng với ctDNA cho thấy tiên lượng sống tốt hơn, ở mức cao hơn khi so sánh với liệu pháp trúng đích tương ứng theo mô u trong nhóm bệnh nhân không có ctDNA trong máu.
3. Đặc điểm thay đổi di truyền giữa ctDNA và mẫu mô u
Trong số 429 bệnh nhân giải trình tự mẫu mô (MSK-IMPACT) trong vòng 30 ngày sau giải trình tự ctDx Lung, 109 (25%) bệnh nhân có đột biến hoặc thay đổi số lượng bản sao được phát hiện trong ctDNA mà không phát hiện khi giải trình tự khối u (chỉ thay đổi ở ctDNA). Ba trong số những bệnh nhân này có đột biến EGFR T790M, dẫn đến những thay đổi trong điều trị.
Phân nhóm bệnh nhân chỉ có thay đổi ở ctDNA có tiên lượng sống sót kém hơn so với những bệnh nhân có thay đổi ctDNA giống với mẫu mô. Như vậy, những thay đổi chỉ có trên ctDNA là phổ biến và có giá trị tiên lượng đáng kể. Một nhóm nhỏ gồm 26 bệnh nhân không có sự thay đổi chung nào được quan sát thấy giữa ctDNA và mẫu mô. Những bệnh nhân này cũng có tiên lượng sống kém hơn so với những bệnh nhân có thay đổi ctDNA giống với mẫu mô.
Các thay đổi di truyền thường phổ biến hơn trên mẫu mô u cũng được tìm thấy phổ biến hơn trong ctDNA (Pearson’s R = 0,86, p < 0,001). Tuy nhiên, các thay đổi trên ctDNA có tỷ lệ tương đối quá mức phổ biến của các đột biến ở các gen kháng điều trị thứ cấp, đặc biệt là các khuếch đại trên gen RICTOR, NTRK1, MET và ERBB2 và các đột biến PIK3CA. Sự hiện diện của các gen này có thể đưa đến tiên lượng sống kém hơn.
Để kiểm tra xem tiên lượng sống kém hơn trên nhóm bệnh nhân chỉ có thay đổi trên ctDNA có phải là kết quả từ khối u hay không, nhóm nghiên cứu đã thực hiện phân tích đa biến cho thấy những bệnh nhân có thay đổi trên gen ALK, RET và EGFR có tiên lượng sống tốt hơn, trong khi các thay đổi trên gen STK11 có liên quan đến khả năng sống kém hơn. Các thay đổi trên gen RICTOR, NTRK, MET, ERBB2 và PIK3CA không liên quan đến tiên lượng sống kém hơn.
Những phát hiện này cho thấy rằng sự khác biệt giữa mẫu mô u – ctDNA, chứ không phải bản thân sự thay đổi gen, là yếu tố tiên lượng và làm tăng vai trò của sinh thiết lỏng trong phát hiện sự không đồng nhất về gen có ý nghĩa khi kết hợp với giải trình tự mô u.
Ban đầu, 1.357 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, trong đó 1.127 bệnh nhân thỏa điều kiện nghiên cứu: các bệnh nhân NSCLC giai đoạn IV hoặc tái phát, không có đột biến được xác định trước đó.
Tất cả bệnh nhân được giải trình tự ctDNA huyết tương theo bảng gene Resolution Bioscience ctDx Lung. Sau đó trong vòng 30 ngày, mẫu mô u từ các bệnh nhân được giải trình tự theo xét nghiệm Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (MSK-IMPACT). Từ tháng 10 năm 2019, 230 bệnh nhân thỏa điều kiện được giải trình tự ctDNA bổ sung với Analysis of Circultating cfDNA to Evaluate Somatic Status (MSK-ACCESS).
a. Biểu đồ Kaplan – Meier biểu thị thời gian sống thêm toàn bộ (Overall survival – OS) của bệnh nhân có và không có phát hiện thay đổi của ctDNA trong huyết tương
b. Phân tích đa biến về tiên lượng sống
Nhóm quần thể ở MSK và Sydney đều đồng nhất có tiên lượng sống tốt hơn ở nhóm không phát hiện ctDNA.
Có nhiều thay đổi trên ctDNA và VAF (variant alleic frequency) lớn hơn có thời gian sống ngắn hơn.
Một số bệnh nhân chỉ có đột biến VUS trên ctDNA vẫn có tiên lượng sống kém hơn nhóm không phát hiện ctDNA.
Nguồn:
- Jee, J., Lebow, E.S., Yeh, R. et al. Overall survival with circulating tumor DNA-guided therapy in advanced non-small-cell lung cancer. Nat Med 28, 2353–2363 (2022)
